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先天性肾病综合征
先天性肾病综合征具有儿童型肾病综合征一样的临床表现，即出生时或出生后3个月内出现大量蛋白尿、高度水肿、高脂血症及低蛋白血症等。但其病因、病理变化、预后等与年长儿或成人者不同。本综合征虽多见于遗传性婴儿型肾病但也可见于非遗传病。先天性肾病综合征非芬兰型先天性肾病综合征也是常染色体隐性遗传病，发病较芬兰型晚一些，多在1岁或儿童期发病。
疾病概述
肾病综合症是一种常见的儿科肾脏疾病，是由于多种病因造成紧小球基底膜通透性增高，大量蛋白从尿中丢失的临床综合征。主要特点是大量蛋白尿、低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症。根据其临床表现分为单纯性肾病、肾炎性肾病和先天性肾病三种类型。在5岁以下小儿，肾病综合征的病理型别多为微小病变型，而年长儿的病理类型以非微小病变型（包括系膜增生性肾炎、局灶节段性硬化等）居多。
疾病描述
先天性肾病综合征通常指生后三个月内发病，临床表现符合肾病综合正，并除外继发所致者（如TORCH或先天性梅毒感染所致等）。其中包括典型的芬兰型肾病综合征、弥漫性系膜硬化（DMS）和生后早期发生的原发性肾病综合征。此将主要介绍芬兰型肾病综合征。芬兰型肾病综合征在芬兰占新生儿1/8000，估计基因频率为1/20。但不仅发生于芬兰人，也见于世界各地非芬兰血统的其他各族人群罹患家族性后达发先天性肾病综合征。
疾病分类
先天性肾病综合征(congenitalnephroticsyndrome，CNS)指生后3个月内发病的肾病综合征。它具有儿童型肾病综合征一样的临床表现，即出生时或出生后3个月内出现大量蛋白尿、高度水肿、高脂血症及低蛋白血症等。但其病因、病理变化、预后等与年长儿或成人者不同。本综合征虽多见于遗传性婴儿型肾病但也可见于非遗传病。先天性肾病综合征按病因通常分为两大类：
1.遗传性肾病综合征有先天性肾病综合征芬兰型和非芬兰型(弥漫性系膜硬化或增生硬化型，局灶节段硬化型、微小病变型等)。
2.非遗传性肾病综合征可继发于感染(先天梅毒、先天性毒浆原虫病、先天性巨细胞包涵体病、风疹、肝炎、疟疾、艾滋病等)、汞中毒、婴儿系统性红斑狼疮、溶血尿毒综合征、甲髌综合征、Drash综合征、肾静脉血栓形成等。
症状体征
多数患儿生后3月已表现出典型的肾病综合征。常有早产史或胎儿窘迫史，常见臀位，大胎盘（胎盘重量>胎儿体重的25%），患儿出生时即有明显蛋白尿，镜下血尿也常见。血清尿素氮和肌酐大多数正常。几乎所有患儿出生后2月内出现水肿，部分出现于生后时，伴有腹胀和腹水。血清白蛋白很低，血浆胆固醇正常或升高，部分病例可发生缺铁性贫血，生长障碍、骨化延迟和甲状腺机能低下等。母亲孕期常合并妊娠中毒症。
1.先天性肾病综合征芬兰型本病多发于新生儿，多数患儿早产、体重低，胎盘大(平均重为新生儿体重的40%)。50%患儿于出生时或第1周内即发现蛋白尿，其余患儿也在出生3个月内出现蛋白尿。起初蛋白尿为高选择性，而后渐变成非选择性。常伴有生长发育障碍与营养不良，头小、耳位低、塌鼻梁等特殊面容，易合并症脐疝、抽风、感染与肾静脉血栓形成等。约50%患儿于1岁内死于感染，其余在2岁左右出现肾功能障碍，平均2.8岁进入终末期肾病，如不采取治疗措施则4岁时死亡。
2.先天性肾病综合征非芬兰型该病发病较芬兰型晚，多在出生3个月后至3岁前出现蛋白尿。蛋白尿增多出现肾病综合征。肾功能损伤进展较快，患儿多在儿童期因肾功能衰竭死亡。但是，少数蛋白尿较轻的患儿，肾功能损害进展慢，死亡稍晚。该病患儿一般皆足月产，出生体重和胎盘大小与正常分娩无异。少数患儿可并发Drash综合征，呈现男性假两性畸形和(或)Wilms瘤。
3.继发性先天性肾病继发性CNS除了肾病的临床表现外，还常伴有一些特有原发疾病的临床紊乱症状，可与原发性CNS相鉴别。
4.Drash综合征Drash综合征表现为先天性肾病综合征，并发于Wilms瘤和(或)男性假两性畸形，其他相关的病变如白内障、角膜混浊、小头、斜视、眼球震颤及眼距过宽等。该综合征在同胞中出现，对治疗无反应，且可在肾同种移植后再发。这些患者移植后肾病综合征的再发是因巨细胞病毒感染或移植排斥反应。Drash综合征的常见伴随症状是男性假两性畸形46XY和眼异常，个别报道一例46XY女性病人也有同样表现。该综合征的肾脏病理表现是弥漫性系膜硬化。由于双侧Wilms瘤高发，因此，有人推荐应做预防性肾切除。
5.Galloway-Mowat综合征和Roos综合征Galloway-Mowat综合征也表现为先天性肾病综合征。典型的肾脏病理表现为在结构扭曲的肾小球基底膜上有絮状物及细纤维丝(6～8nm)沉积。表现为小头、婴儿痉挛、精神运动性阻滞的Roos综合征，也是一种家族性疾病，它在婴儿期常伴发肾病综合征。Roos综合征的肾脏病理表现是局灶性节段性肾小球硬化伴广泛系膜崩解。脊椎上皮发育不良，精神发育迟缓，传导性听力丧失和色素性视网膜炎，也是与婴儿期局灶性节段性肾小球硬化和肾病综合征有关的综合征。
病理疾病
疾病病因
本病为常染色隐性遗传性疾病，基因定位于19q13.1，存在遗传标记D19S610，D19S608，D19S224和D19S220连锁不平衡。新近发现无论芬兰血统还是非芬兰血统（北美和欧洲）的先天性肾病综合征的基因位点相等。本病的的确切发病机制仍然不清，1996年芬兰学者的研究提示本病可能与够劲基膜超分置结构的另一关紧分子巢蛋白异常有关。1998年无发现裂孔膈膜上的蛋白分子的基突变导致了芬兰型肾病综合征的大量蛋白尿。先天性肾病综合征芬兰型和非芬兰型均为常染色体隐性遗传病，其基因定位于19号染色体长臂，故近亲婚配者其子代发病率高。而Drash综合征常有继发因素。
病理生理
本病患儿肾脏体积及重量是正常肾脏的2—3倍，肾单位也明显增多，光镜下没有特异性的病变，生后1月肾脏可出现皮质小管囊性改变和增生性肾脏损害，终小囊中的上皮细胞扁平，刷状缘结构消失，小管萎缩，晚期可见中末期肾病病理改变。免疫荧光学检查一般阴性，但在肾小球硬化区可见IgM和C3沉积，电镜所见几乎与年长儿肾病综合征无异，即肾小球上皮细胞足突融合。已明确芬兰型先天性肾病综合征是一种常染色体隐性遗传性疾病，推测基因病变导致硫酸类肝素代谢障碍，使肾小球基底膜缺乏硫酸类肝素，阴电荷屏障损伤导致大量蛋白尿是本病的主要发病机制。
诊断检查
除大量蛋白尿外，常有镜下血尿，可见轻度氨基酸尿和糖尿。血浆蛋白降低，血浆胆固醇可高或不高。血清C3正常或下降。母血或羊水中甲胎蛋白阳性。诊断本病主要依据阳性家族史，大量蛋白尿（开始于宫内，出生时已可检测到），巨大胎盘、出生6月内肾功能正常，此时应行肾穿刺活组织检查。本病发病早（3个月内）有助于诊断。检查孕妇血清或羊水α—胎儿蛋白增高，尤其对有阳性家族史的孕妇很有诊断意义。已有用遗传标记物进行产前诊断。本病预后差，病死率高，绝大多数在生后一年内死于感染。
诊断
出生3个月内出现的肾病综合征为先天性肾病综合征。
1.芬兰型
(1)临床诊断：依赖于有无家族史；宫内已有蛋白尿，于临床出现症状时，血中白蛋白多已L，当纠正血中白蛋白至15g/L时，尿中蛋白可>20g/L；胎盘大(>出生体重的25%)；临床表现为6个月内GFR常仍系正常；除外其他已知病因；肾活体组织检查有特征性病理改变。
(2)产前诊断：产前诊断常借助于羊水中的甲胎蛋白(AFP)检查。该检查是一种正常的胎儿期的蛋白，由胎儿肝、卵黄囊及消化道合成，其分子大小及电化学特性与血中白蛋白者相似。妊娠13周时胎儿血中浓度达到高峰。当胎儿发生蛋白尿时，则AFP随尿蛋白进入羊水中。故对曾分娩过本病小儿的孕妇于再次妊娠11～18周时检测羊水的AFP可有助于产前诊断。但应注意此种蛋白之增高还可见于有神经管畸形的小儿，但神经管畸形者除羊水中AFP增高外，胆碱酯酶也增高，可资鉴别，此外AFP还可见于双胎、Turner综合征等。
2.非芬兰型本病也是常染色体隐性遗传病
多在3个月至3岁的儿童中发病，偶尔也见于出生时或出生后3个月内。病理学特征是肾小球弥漫性系膜硬化或增生硬化，局灶节段性硬化，肾小管呈囊性扩张，以深皮质层显著。临床上这些患儿绝大部分表现为肾病综合征，并较为迅速地进展为终末期肾病。
3.Drash综合征Drash综合征表现为先天性肾病综合征，并发于Wilms瘤和(或)男性假两性畸形，其他相关的病变如白内障、角膜混浊、小头、斜视、眼球震颤及眼距过宽等。该综合征常在同胞中出现。
4.继发性先天性肾病继发性CNS除了肾病的临床表现外，还常伴有一些特有原发疾病的临床紊乱症状，可与原发性CNS相鉴别。如先天性梅毒病人，VDRL试验为阳性；如弓形虫、风疹、巨细胞、肝炎病毒感染，其抗体滴度升高。
鉴别
1.芬兰型与非芬兰型先天性肾病综合征相鉴别能引起原发性先天性肾病综合征者，除芬兰型先天性肾病综合征外尚可由非芬兰型即弥漫性系膜硬化引起，后者围生期无异常、胎盘大小正常、起病虽也可早在新生儿期，但多在出生3个月以后，本症较早进入肾功能减退，因尿毒症而死亡。病理上早期为系膜硬化、肾小球毛细血管襻塌陷，并无细胞增生;后期则肾小球硬化和肾小管、间质纤维化。此外偶见由微小病变、局灶节段性硬化病理改变引起者，其对肾上腺皮质激素治疗效应同年长儿。
2.遗传性肾病综合征与继发性者相鉴别继发性先天性肾病综合征因原发病的治疗(如继发于梅毒的抗梅治疗)可望肾病缓解。结合引起继发性者的原发病本身其他临床和化验表现，多可明确诊断。小婴儿有不能解释的肾病综合征伴外生殖器异常，则应考虑到Drash综合征。此征Drash1970年报告，表现为肾胚胎瘤(Wilms瘤)、男性假两性畸形及肾脏受累(可表现为肾病综合征);部分病例仅有二联表现。其肾脏病理表现为弥漫性肾小球系膜硬化和肾小管萎缩，其病变于肾皮质表层的肾小球重于近髓质者。
实验室检查
1.羊水AFP水平增高是FNS患儿的特征性改变，由于在宫内排蛋白尿，在妊娠16～22周时，羊水的AFP水平增高；先天性神经管发育不全，也可出现羊水AFP水平增高，但其胆碱酯酶水平常同时增高可资鉴别。
2.尿的改变患儿常有蛋白尿，可表现为大量蛋白尿及镜下血尿。起初蛋白尿为高选择性，而后渐变成非选择性。
3.低蛋白血症CNS患儿血白蛋白水平很低，通常少于10g/L。
4.肾功能不全病初肾功能正常，但能迅速进展至肾功能衰竭，血尿素氮、肌酐升高以及血红细胞增多。
5.其他继发性CNS同时有原发疾病的实验室检查特点，如先天性梅毒，VDRL试验阳性；弓形虫、风疹、巨细胞、肝炎病毒感染，其抗体滴度升高。
其他辅助检查
肾活检检查可见以下改变：
1.光镜在疾病的早期阶段，肾小球可能正常，也可能呈现局灶节段性硬化，系膜细胞及系膜基质增生；肾小管呈现囊性扩张。在疾病的晚期阶段，肾小球毛细血管襻塌陷，呈现弥漫性硬化；肾小管广泛扩张、萎缩；间质炎症细胞浸润及纤维化。在DMS的早期阶段仅有足突细胞的肥大、足突的融合，系膜基质的增殖；晚期阶段，大多数肾小球呈皱缩硬化的毛细血管襻沿着空泡变性的上皮细胞排列，小管萎缩、炎症细胞浸润、间质纤维化。
2.免疫荧光早期正常；晚期在系膜区可有少量的IgM和C3沉积。可以是阴性，在系膜区或硬化的肾小球区域可能有IgM、C1q、C3沉积。
3.电镜内皮细胞肿胀，上皮细胞足突融合，基膜皱缩等。基膜不规则增厚，正常的三层结构代之以一层杂乱无章、透明的、电子致密物，在基膜可见到大量的细丝状物质，足突融合，系膜基质膨胀。
(1)芬兰型：肾脏病理检查光镜下特征为近曲小管呈囊样扩张，因此从前曾将此病命名为婴儿微囊病。早期肾小球正常，而后系膜增生，晚期肾小球硬化伴间质纤维化。电镜显示肾小球脏层上皮细胞弥漫足突融合。免疫荧光检查阴性。
(2)非芬兰型：肾脏病理表现为弥漫性肾小球系膜硬化或局灶肾小球硬化。
(3)继发性先天性肾病：随着病因的不同，继发性CNS在病理改变上常有它们各自的特点。如先天性梅毒感染：光镜常表现为膜性或增生性肾小球肾炎，偶尔也伴有新月体的形成，间质广泛的炎症细胞浸润；免疫荧光可发现在系膜沉积区域有梅毒螺旋体抗原存在；电镜下可发现沿着基膜有小结节致密物在内皮下沉积。另如汞中毒、弓形虫、风疹、巨细胞、肝炎病毒感染常呈现免疫复合物肾炎的病理改变特征；此外，在巨细胞感染的病人，内皮细胞中可见巨细胞包涵体存在。
4.其他应常规做B超、影像学检查等。
治疗方案
糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效，肾移植是佳选择。移植前应尽可能改善一般营养状况，控制水肿，防治感染，治疗高凝状态等，以提高肾移植成功率，有些学者提出于生后6—10个月现行双侧肾脏切除，以透析维持3—4个月，再行肾移植。这样不但终止蛋白尿，有利于患儿生长、改善营养状态，也有助纠正高凝状态。
该病无特殊治疗方法，应用类固醇激素及细胞毒药物毫无疗效，并常表现为激素抵抗。故不能按肾病综合征常规治疗。大多数患儿在起病后1年内死亡，但很少因为肾衰竭，而是多死于严重的感染、营养不良、腹泻、电解质紊乱等。故要积极给予对症支持治疗，彻底治疗应于2岁后进行肾移植。
1.减轻水肿主要应限盐和使用利尿药。对严重低白蛋白血症或伴低血容量表现者，可输注无盐人血白蛋白。芬兰有主张自生后4周即静脉输入血白蛋白，维持其血浆蛋白在15g/L以上，则此时一般可无水肿且生长发育接近正常。
2.维持营养给高热量及足够蛋白质的饮食。
3.防治感染感染为主要死亡原因，应注意保护，一旦发生感染应及时积极治疗，通常不预防性投用抗生素。必要时可间断地应用人血丙种球蛋白制剂。
4.防治并发症治疗继发性甲状腺功能低下，有高凝者给双嘧达莫(潘生丁)、小量阿司匹林或加用华法林治疗，可预防和治疗栓塞等合并症。一般病儿血压正常，后期血压增高者给予常规降压治疗。
5.其他有报告应用血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)，也有报告伴用吲哚美辛(消炎痛)，可减轻其蛋白尿者。
6.肾移植肾移植是惟一彻底治疗的方法，通常于2岁后或体重达7kg时进行。对蛋白尿严重者可先行肾切除术(终止蛋白尿)，靠透析维持生命等待移植。1992年Mattoo等报告行一侧肾切除术，减少尿蛋白排出，而另一肾维持肾功能，认为此法能减少每月人血白蛋白的输注。Drash综合征对治疗无反应，且可在肾同种移植后再发。这些患者移植后肾病综合征的再发是因巨细胞病毒感染或移植排斥反应。由于双侧Wilms瘤高发因此，有人推荐做预防性肾切除。
安全提示
坚持治疗很关键.肾病综合征病程较长，极易反复发作。要维持1年半至2年的规范治疗。据临床资料，有的患儿两三岁时发病，到10-12岁时病还没有好，上呼吸道感染是反复发作祸首。长期反复发作可影响小儿的生长发育，使肾病综合征变得极为难治。
患病后的护理重点，要预防感冒，患儿不宜吃多盐食物和高蛋白。应严格限制孩子的活动量。小孩衣服不宜久穿不换。不宜随便减量或停药。另外，平时应注意观察孩子的小便情况，如发现孩子的小便颜色有改变等，应及时送小便到医院化验。
预后说明
本病预后差。大多于6月-1岁内死于并发感染，如能存活至2-3岁常死于尿毒症。故应力争产前明确诊断以考虑是否终止妊娠。患病胎儿血中的α-胎儿蛋白漏入尿中，排入羊水后，可经胎盘吸收入母血，故妊娠16-20周后可检测孕妇血或羊膜穿刺液，测其中α-胎儿蛋白，以明确诊断。
并发症
主要并发继发性甲状腺功能低下、栓塞、后期血压增高等。
1.芬兰型因蛋白尿迅速增多导致肾病综合征，出现严重的全身水肿及腹水，常并发感染、血栓及生长发育障碍或肾功能衰竭。患儿多在1岁内因肾病综合征并发症如感染或肾功能衰竭而死亡。
2.非芬兰型该病少数患儿可并发Drash综合征，呈现男性假两性畸形和(或)Wilms瘤。
预后
自开展肾移植术以来本征预后已大为改观，有作者报告1987年后肾移植的34例随访3.7年，其移植肾存活率于
1，2，3年时分别为94%、81%、81%；GFR于1，3年时分别为73.7%和75.3%。患儿情况，只1例发生慢性排异、高血压。继发性CNS随着其病因的不同而有不同的预后，如感染所致者，采用强有力的抗感染治疗，病情常明显好转。
预防
对本病先天性或继发性患者，应积极予以预防性治疗和对症支持治疗，并加强卫生宣传及孕期保健、产前检查等，防止早期肾衰竭的发生。
流行病学
先天性肾病综合征芬兰型多发于芬兰，其发病率1.0/万～1.2/万新生儿，其他国家包括中国亦有此病报道。先天性肾病综合征非芬兰型先天性肾病综合征也是常染色体隐性遗传病，发病较芬兰型晚一些，多在1岁或儿童期发病。
肾病综合征护理关键
肾病综合征病程较长，一般要维持1年的规范治疗。早期症状医院会给予清除感染治疗办法，并会对患儿做一系列的化验，进行确诊。对于确诊肾病综合征的孩子来说，医院一般首选激素治疗，它可以起到抑制患儿体内免疫功能失调的作用。由于此病容易复发，所以患儿患病后的护理更加重要。”张璐说。秋季的天气变化快，家长要给孩子适当添减衣物，采取预防措施；患儿不宜吃高蛋白食物，要给孩子合理、卫生的饮食；要注意皮肤卫生，少出入公共场所，避免感染。
由于肾病综合征比较隐蔽，不易被发现，因此家长要多留心观察孩子的小便情况，如发现孩子尿少、尿液里有泡沫应及时到医院做尿液化验。肾病综合征的发病率很高，不管是成年人还是幼儿都要谨慎，专家建议每半年到医院做一次尿液化验。
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